ALS治験概要 -医師主導治験-

「高用量E0302の筋萎縮性側索硬化症に対する第Ⅲ相試験-医師主導治験-」について

 

<背景>

ALS※は、脳や脊髄からの命令を筋肉に伝える役割をしている運動ニューロン(運動神経細胞)が、何らかの原因で障害されて、脳からの信号が筋肉に伝わらなくなる病気です。思い通りの動作ができなくなり、筋肉がやせていったり、症状が進むと、呼吸筋も次第に弱くなっていき、人工呼吸器の助けを借りなければ呼吸ができなくなります。通常、呼吸障害または重度の嚥下障害により、発症後3~6年以内に死に至る病気です。
この病気の治療には現在、内服薬のリルテック®錠(リルゾール)と点滴静注薬のラジカット®(エダラボン)のみが承認されていますが、標準治療はまだ確立されていません。
メコバラミン※は活性型のビタミンB12であり、日本では末梢性神経障害や巨赤芽球性貧血の治療剤として1回0.5 mgの用量で用いられています。一方、1回25 mgまたは50 mgの高用量メコバラミンは、神経変性に対する保護作用により、ALS治療において有用な治療法の一つとなる可能性が非臨床および臨床研究の結果から示唆されました。
高用量メコバラミンを使用したエーザイ株式会社による臨床第II/III相試験(投与期間最大3.5年、症例数370例)では、全体集団として有意差はみられませんでしたが、ALS発症後1年以内に登録した約150人(メコバラミン25 mg群:48例、50 mg群:54例、プラセボ群:42例)での部分的な検討では、メコバラミン50 mgはプラセボに比べて平均余命(呼吸補助装置の装着あるいは死亡までの期間)を600日以上(中央値)延長し、安全性についても大きな問題はないことを確認しました。
 
第II/III相試験結果
 
今回、代表者はエーザイ株式会社で実施された第II/III相試験成績に基づいて、ALS発症後1年以内(症状を自覚した日を起点とする) の患者を対象に、多施設共同、ランダム化、プラセボ対照、二重盲検並行群間比較試験※を医師主導治験で実施することを計画しました(JETALS;Japan early-stage trial of high dose methylcobalamin for ALS) 。
 
 
 

<本ALS治験の意義>

本治療の有効性が確認でき薬事承認されると、ALS患者の早期治療がなされた場合に症状の進行抑制と著明な延命効果が期待できる世界初の治療薬となります。
 
 
 

<本ALS治験の概要>

1)被験者数と期間
目標症例数:128例(E0302 50 mg群 64例、プラセボ群 64例)
治験実施期間:2017年10月~2020年3月(予定)
症例登録期間:2017年10月~2019年9月(予定)

2)対象患者(治験エントリー時の評価項目)
・選択基準
(1) 本治験への参加について、本人より文書同意が得られた患者
(2) 同意取得時の年齢が20歳以上の患者
(3) Updated Awaji基準※のdefinite、probable又はprobable-laboratory supportedに該当する孤発性又は家族性ALSと診断された患者
(4) 観察期開始時において発症後1年以内の患者
(5) 観察期間(12週間)中に、ALSFRS-R※の合計点数が1~2点低下した患者
(6) ALSの重症度基準で重症度1度又は2度の患者
(7) 外来通院が可能な患者

・除外基準
(1) 気管切開を施行している患者
(2) 非侵襲的呼吸補助装置を装着したことのある患者
(3) %FVCが60%以下の患者
(4) 慢性閉塞性肺疾患(COPD)を有する患者
(5) ビタミンB12欠乏に基づく神経症状のある患者
(6) 観察期登録前4週以内にエダラボンを使用している患者
(7) 同意取得後、リルゾールの服用を開始した患者、又は用量を変更・中止した患者
(8) 認知機能障害を有する患者
(9) 妊婦又は妊娠している可能性のある患者
(10) 重篤な呼吸器疾患、心血管疾患又は肝腎疾患を有する患者
(11) 悪性腫瘍を有する患者
(12) 同意取得前12週以内に他の治験に参加していた患者
(13) 薬物アレルギー又は重度のアレルギー疾患(アナフィラキシーショック等)を既往又は合併している患者
(14) 治験責任医師又は治験分担医師が本治験への参加を不適当と判断した患者

3)スケジュール
 
ALS治験スケジュール
 
図:治験スケジュール
 
本治験は、観察期、治療期、継続投与期の3期に分かれます。

◆ 観察期:観察期開始時から12週間後に、診察と病気の進行に関する検査を行い、再度あなたがこの治験に適しているかどうかを確認します。

◆ 治験期:観察期開始時から12週間後の診察や検査によって、あなたがこの治験に適していることが確認された後、ランダム化、プラセボ対照、二重盲検並行群間比較※により、E0302を注射される方と、プラセボ(メコバラミン有効成分を含まない)を注射される方に分かれて、治験薬(E0302またはプラセボ)の注射を開始します。原則として、治験参加施設にて、担当医師または看護師により、1週間に2回(少なくとも間隔を1日以上あける)、16週間にわたり治験薬投与が行われます。治験薬は、1回につき通常2mLを2ケ所(計4mL)、太もも・肩・おしりのいずれかの筋肉に注射します。

◆ 継続投与期:治療期を終えた被験者のうち、希望者には2020年3月までE0302を継続して供給します。継続投与期の治験薬投与には以下の3つの方法があります。
① 治験参加施設にて、担当医師または看護師により注射を受ける(治療期と同様)。
② 在宅にて、患者様自身またはご家族により自己注射を行う。
③ 在宅にて、治験参加施設の担当医師または看護師、もしくは治験参加施設から依頼された医師または看護師による訪問注射を受ける。

 

<治験参加の方法>

本治験は全国24の参加施設にて登録可能です。本治験における診察・検査・治験薬投与について、原則として治験登録を行った施設への通院が必要です。目標症例数は128例で、2017年10月より症例登録が開始され、登録期限は2019年9月(予定)です。
詳しくはこちらから。

 

<用語解説>

・筋萎縮性側索硬化症(ALS):運動神経が障害され全身の筋力低下、筋萎縮が進行します。嚥下障害、呼吸障害も呈し死にいたります。リルテック®錠(リルゾール)、ラジカット®(エダラボン)のみが保険適用薬であるがその効果は限定的であります。

・メコバラミン:活性型のビタミンB12であり末梢神経障害の保険適用薬です。大量投与によるALSへの有効性が期待されています。

・Updated Awaji基準:ALSの最新の診断基準。従来の基準(revised El Escorial基準)より早期に診断することができます。

・ALSFRS-R(amyotrophic lateral sclerosis functional rating scale revised):ALS患者の身体能力を評価する指標で12項目あり48点が満点。

・ランダム化、プラセボ対照、二重盲検並行群間比較試験:被験者を、実薬を投与されるグループとプラセボ(有効成分を含まない)を投与されるグループに2分の1の確率でランダムに分けます(ランダム化割付け)。どちらの治験薬にあたるかは、第三者で決定されており、担当医師にもあなたにも分からないようになっています。担当医師や患者さんの双方の先入観をなくし、治験薬の効果や安全性を客観的に判断するためのもっともよい方法と考えられ、世界中の臨床試験でもよく採用されています。

 


 

<研究実施体制>

研究代表者: 梶 龍兒 (徳島大学神経内科
治験調整医師: 和泉 唯信(徳島大学神経内科
桑原 聡 (千葉大学神経内科